Op de plaats van het huidige Kasteel Wissekerke bevond zich reeds in de 10de eeuw een versterkte waterburcht. Deze maakte deel uit van een bredere verdedigingsgordel langs de Schelde, die tot doel had het graafschap Vlaanderen te beschermen tegen invallen en om strategische controle uit te oefenen over de rivier, een cruciale verkeers- en handelsas. Dankzij deze ligging groeide de heerlijkheid Wissekerke in de feodale periode uit tot een van de belangrijkste en invloedrijkste heerlijkheden binnen het graafschap Vlaanderen.
In 1238 liet Raas van Basele de funderingen leggen van een nieuw, versterkt kasteel op deze strategische locatie. Dit markeerde de overgang van een vroegmiddeleeuwse burcht naar een meer uitgewerkt stenen kasteel, aangepast aan de militaire en residentiële noden van de hoge middeleeuwen. Het kasteel bleef in de daaropvolgende eeuwen het centrum van de heerlijkheid en fungeerde zowel als machtsbasis als adellijke woonplaats.
In 1510 kwam het kasteel in handen van Lieven van Pottelsberghe, heer van Vinderhoute en raadsheer van keizer Karel V. Van Pottelsberghe was een invloedrijk figuur binnen het bestuur van de Habsburgse Nederlanden en liet zich ook op sociaal en religieus vlak gelden als weldoener. Na zijn overlijden ging het bezit over op zijn zoon Frans van Pottelsberghe, die echter kinderloos stierf. Het kasteel kwam daarop terecht bij diens moeder, die het overdroeg aan haar broer Servaas van Steelant, waardoor het opnieuw van familie wisselde.
De zestiende eeuw bleek een bijzonder woelige periode voor het kasteel. In 1562 werd het grotendeels verwoest door de troepen van Filips van Marnix, heer van Sint-Aldegonde, in het kader van de toenemende spanningen die zouden uitmonden in de Tachtigjarige Oorlog. Deze verwoesting betekende een zware slag voor het gebouw, dat zijn residentiële functie tijdelijk verloor en grotendeels in puin achterbleef.
Rond 1590 werd begonnen met de wederopbouw van het kasteel. In deze heropgebouwde vorm zou het Wissekerke gedurende meerdere eeuwen dienstdoen als residentie van vooraanstaande adellijke families. Het militaire karakter maakte steeds meer plaats voor een comfortabel en representatief landgoed, aangepast aan de leefstijl en status van de adel in de vroegmoderne tijd.
Een volgende ingrijpende verbouwing vond plaats in het begin van de 19de eeuw. In 1811 gaf Philippe Vilain XIIII, samen met zijn echtgenote Zoé De Feltz, opdracht tot een grondige herinrichting van het kasteel. Deze werken werden uitgevoerd onder leiding van de Engelse architect F. Verly. Met de verbouwing wilde men het middeleeuwse karakter van het kasteel evoceren, wat resulteerde in een neogotische stijl die werd gecombineerd met subtiele Empire-elementen. Deze harmonieuze vermenging van stijlen maakt van Wissekerke een van de vroegste neogotische creaties op Belgische bodem.
Gedurende meer dan twee eeuwen fungeerde het kasteel als hoofdresidentie van de adellijke familie Vilain XIIII. Vanuit deze residentie leverde de familie gedurende maar liefst 139 jaar onafgebroken de burgemeesters van Bazel, wat getuigt van haar aanzienlijke politieke en maatschappelijke invloed in de regio. Het kasteel was in deze periode niet alleen een privéwoning, maar ook een belangrijk centrum van lokaal bestuur en sociaal leven.
In de tweede helft van de 20ste eeuw verliet de familie Vilain XIIII het ouderlijk kasteel. In 1981 werd het gebouw officieel geklasseerd als monument, waarmee de historische en architecturale waarde ervan werd erkend. Aan het einde van datzelfde decennium werd het kasteel aangekocht door de gemeente Kruibeke. Sindsdien kreeg het een publieke functie en wordt het gebruikt voor culturele activiteiten, excursies en tentoonstellingen. Op die manier blijft het Kasteel Wissekerke een levend onderdeel van het lokale erfgoed en wordt zijn rijke geschiedenis toegankelijk gehouden voor een breed publiek.