De geschiedenis van het kasteel Gruuthuse vangt aan in het jaar 1128, een bijzonder woelige periode in de Vlaamse geschiedenis. Dat jaar werd graaf Karel de Goede in Brugge vermoord, wat leidde tot een opvolgingscrisis en een machtsstrijd om het graafschap Vlaanderen. Twee rivaliserende pretendenten stonden tegenover elkaar: Willem Clito van Normandië en Diederik van den Elzas. In dit conflict koos de kasteelschout van het nabijgelegen kasteel van Oostkamp de zijde van Diederik van den Elzas. Als vergeldingsmaatregel liet Willem Clito het kasteel belegeren. Ondanks deze militaire dreiging bleef het domein gespaard van ernstige vernielingen, waardoor het zijn strategische en residentiële functie kon behouden.
In de loop van de 15de eeuw kwam het kasteel in handen van ridder Jan Wittoen, heer van Oostkamp. Hij speelde een rol van lokaal belang binnen het feodale landschap van het Brugse Vrije (het platteland rond Brugge). In 1454 verkocht Wittoen het domein aan Lodewijk van Brugge, heer van Gruuthuse, een van de meest invloedrijke edellieden van zijn tijd. Lodewijk was een vertrouweling, diplomaat en raadgever aan het Bourgondische hof en vervulde tal van belangrijke functies onder de hertogen Filips de Goede en Karel de Stoute. Naar hem werd het kasteel Gruuthuse genoemd, een benaming die tot op vandaag bewaard is gebleven. Tijdens deze bloeiperiode verwierf het kasteel aanzienlijke faam en ontving het hoog bezoek, waaronder koning Edward IV van Engeland, wat getuigt van het internationale prestige en de politieke betekenis van de residentie.
Hoewel het kasteel zijn naam dankt aan Lodewijk van Brugge, was het grootste deel van zijn geschiedenis, en is het tot op heden, nauw verbonden met de adellijke familie d’Ursel. Vanaf het begin van de 17de eeuw kwam het domein definitief in hun bezit. Gedurende meerdere generaties fungeerde het kasteel als residentie en als symbool van de maatschappelijke en politieke positie van de familie binnen de Zuidelijke Nederlanden.
Aan het einde van de 19de eeuw onderging het domein een ingrijpende transformatie. In 1888 gaf Charles d’Ursel, toen gouverneur van West-Vlaanderen, opdracht tot de afbraak van de oudere bebouwing en de oprichting van een volledig nieuw kasteel. Het nieuwe gebouw werd opgetrokken in Vlaamse renaissancestijl, een historiserende stijl die aansloot bij de herwaardering van de nationale architecturale tradities. Het ontwerp was van de hand van René Buyck, provinciaal architect en tevens ontwerper van het gemeentehuis van Oostkamp. Gelijktijdig werd ook het omliggende park heraangelegd. Deze taak werd toevertrouwd aan de gerenommeerde Franse landschapsarchitect Henri Duchêne, die het domein voorzag van een landschappelijke parkaanleg die aansloot bij de grandeur van het nieuwe kasteel.
Een dramatisch hoofdstuk in de geschiedenis van het kasteel volgde in 1981, toen een hevige brand het gebouw zwaar beschadigde. Tijdens de bluswerken kwam een jonge brandweerman om het leven, wat de ramp een bijzonder tragisch karakter gaf. Het markante dak, dat het silhouet van het kasteel jarenlang had bepaald, werd bij de brand grotendeels verwoest en nadien niet heropgebouwd. Sindsdien presenteert het kasteel Gruuthuse zich met een vlakke dakafwerking, een blijvende herinnering aan de brand en aan het menselijke drama dat zich daar afspeelde. In zijn huidige vorm staat het kasteel als een stille getuige van zowel zijn rijke verleden als van de ingrijpende gebeurtenissen die zijn aanblik voorgoed hebben veranderd.